Antonello da Saliba gehörte wie sein zwischen 1497 und 1530 tätiger Bruder Pietro zu einer aus Messina stammenden Künstlerfamilie, deren bedeutendstes Mitglied ihr im Jahre 1479 verstorbener Onkel Antonello da Messina war; möglicherweise war Antonello da Saliba mit dessen Tochter verheiratet. Eine vergleichsweise reiche urkundliche Überlieferung dokumentiert das Leben und zahlreiche - überwiegend verlorene - Werke des Künstlers, der 1480 als 14jähriger in die Werkstatt seines Cousins Jacobello d'Antonio, des Sohnes des Antonello da Messina, eintrat. Über die Dauer seiner Lehrzeit ist nichts bekannt, doch muss Antonello da Saliba sich in ihrem Anschluss für längere Zeit in Venedig aufgehalten haben.
In dieser Zeit, vermutlich um 1490, dürfte er in engem Kontakt mit Giovanni Bellini gestanden haben, dessen Bilderfindungen er wiederholt nutzte. Eines dieser Werke, eine 1945 in Berlin zerstörte Madonna, zeigte neben dem Einfluss Giovanni Bellinis auch den seines Onkels Antonello da Messina. Die hier - wie bei mehreren anderen, sich stilistisch oder kompositionell an Antonello da Messina anlehnenden Arbeiten - verwendete Signatur ,Antonello Messanesis p[inxit]" hat gelegentlich zur irrtümlichen Zuschreibung dieser Bilder an den älteren Maler geführt. Bis heute ist umstritten, ob bei einem Teil dieser Gemälde die Signatur auf die Ausführung durch Antonello da Saliba oder aber auf die Bilderfindung durch Antonello da Messina hinweisen soll. Ähnlich unklar ist bis heute das Verhältnis zwischen den in dieser Zeit in Venedig entstandenen Werken Antonello da Salibas und denen seines Bruders Pietro geblieben. So sind die zahlreichen Fassungen des Heiligen Sebastian an der Martersäule, die ihrerseits auf Antonello da Messina zurückgehen, in ihrer Zuschreibung zwischen den beiden Brüdern umstritten.
Im Jahre 1494 scheint Antonello da Saliba nach Sizilien zurückgekehrt zu sein; eine angeblich ehemals mit diesem Datum versehene große Altartafel in Spoleto, heute in der Pinacoteca Comunale, dürfte vor Ort auf der Rückreise entstanden sein. Vollkommen sicheren Boden erreichen wir erst mit der signierten und 1497 datierten thronenden Madonna im Museo Civico di Castello Ursino in Catania, dem Hauptwerk des Künstlers. Das Schaffen Antonellos und seiner lokalen Werkstatt lässt sich mit gesicherten Werken bis ins Jahr 1531 weiterverfolgen. Vermutlich ebenso durch konservative Auftraggeberwünsche wie durch den Verlust des unmittelbaren Kontakts mit den künstlerischen Entwicklungen in Venedig bedingt, zeigen diese in Sizilien entstandenen Arbeiten eine zunehmende Vereinfachung der Formensprache bei gleichzeitig fortgesetzter Ausbeutung der in Venedig empfangenen Eindrücke. Kennzeichnenderweise benutzt das letzte signierte Werk Antonello da Salibas, ein nur in Teilen erhaltenes Polyptychon im Duomo Nuovo in Milazzo, auch in der Signatur nicht mehr das Lateinische, sondern den sizilianischen Lokaldialekt.
