Francesco Fontebasso erhielt seine Ausbildung in der Werkstatt des Sebastiano Ricci, der zusammen mit Giambattista Tiepolo großen Einfluss auf sein künstlerisches Werk ausübte. Zur Vervollständigung seiner Lehre ging er Ende der 1720er Jahre nach Rom und Bologna. 1732 war er in Udine tätig, wo er wahrscheinlich Tiepolos Fresken in der Kathedrale und im Erzbischöflichen Palais sah. 1734 führte Fontebasso die Gewölbefresken in der Kirche der Jesuiten in Venedig aus und 1736 die Ausmalung der Kirche der Annunziata in Trient (zerstört). Seine bedeutendsten Fresken schuf er im Palazzo Duodo (1743–1752) und im Palazzo Barbarigo (1745) in Venedig. Zeitgleich entstand auch das Deckenfresko im Palazzo Bernardi. 1755 war er – wie Gaspare Diziani – Gründungsmitglied der Akademie in Venedig, der er 1768 als Präsident vorstand. Für den Bischof von Trient malte er 1759 einen Gemäldezyklus für das Castello del Buonconsiglio. 1761 erhielt er eine Einladung von Katharina II. nach St. Petersburg, um den Winterpalast mit Fresken und Gemälden auszuschmükken. Ende 1762 kehrte er nach Venedig zurück. Als eins seiner letzten Werke entstanden 1765 die vier Szenen aus dem Leben des hl. Franziskus in der Kapelle des hl. Petrus von Alcantara in San Francesco della Vigna. Fontebasso war nicht nur als Historienmaler tätig, sondern er war auch ein hervorragender Zeichner. Er schuf Federskizzen wie auch aquarellierte bildhafte Zeichnungen mit historischen und biblischen Darstellungen, die bereits zu Lebzeiten als eigenständige Werke gesammelt wurden.
