Der laut Vasari um 1479/80 geborene Künstler ist erstmals - und zu diesem Zeitpunkt bereits als „depentor" (Maler) bezeichnet - im März 1510 in Venedig historisch fassbar. In der Archivüberlieferung der Lagunenstadt erscheint er bis zu seinem Tod im Jahre 1528 auch mehr oder minder kontinuierlich; allein zwischen 1514 und 1520 gibt es eine größere zeitliche Lücke. Der Kontakt zu seinem Heimatdorf Serina bei Bergamo, wo er Verwandte hatte und auch Grundbesitz erwarb, riss offenkundig nie ab; so lieferte er auch mehrere Altarbilder in die Region um Bergamo, darunter im Jahre 1520 ein Polyptychon mit dem Auferstehenden Christus, das sich noch immer an seinem Bestimmungsort, der Pfarrkirche SS. Annunziata von Serina, befindet.
Am 28. Juli 1528 machte der offenbar unverheiratete Palma in Venedig sein Testament, zwei Tage später wurde sein Tod im Mitgliederverzeichnis der dortigen Scuola Grande di San Marco verzeichnet, der er ebenso wie den Scuole von San Pierro Martire und Santo Spirito angehört hatte.
Der junge Künstler war vermutlich bei dem gleichfalls aus Bergamo stammenden Andrea Previtali in die Lehre gegangen, denn sein frühestes erhaltenes und signiertes Werk, die lesende Jungfrau Maria in der Berliner Gemäldegalerie von etwa 1508-10, zeigt Previtalis prägenden Einfluss. Anfang 1514 wurde Palma Vecchio für eine Himmelfahrt Mariens für die venezianische Scuola di S. Maria Maggiore, heute in der Accademia, bezahlt, die wie die ihm gleichfalls zugeschriebenen Frühwerke noch deutlich den Eindruck der venezianischen Kunst des späten 15. Jahrhunderts zeigt. Seit dem Beginn der 1520er Jahre konnte Palma wiederholt Auftraggeber unter venezianischen „cittadini" für monumentale Altarbilder gewinnen, mit denen er entschieden mit seinen belebten und bewegten Figuren die stilistischen Erwartungen der Zeit traf; Tizian ist hier als geläufiges Vorbild zu nennen. Zwischen 1523 und 1526 erhielt Palma Zahlungen für das Altarbild der Valier-Familienkapelle mit den Heiligen Vinzenz, Dominikus und Helena, bis heute in Madonna dell'Orto in Venedig befindlich. 1525/26 entstand die Königsanbetung für den Hochaltar von Sant'Elena in Isola, heute in der Mailänder Brera. Palma variierte derartige ganzfigurige Altarbilder auch vielfach in halbfigurigen Darstellungen der Sacra Conversazione, die offenkundig für den Verkauf auf dem freien Markt bestimmt waren.
Unter Venedigs kunstverständigen Patriziern fand vor allem eine weitere Spezialität von Palmas Kunst besonderes Interesse - halbfigurige, idealisierte Darstellungen junger Frauen mit mehr oder minder stark ausgeprägten erotischen Untertönen. Durch die Notizen, die Marcantonio Michiel schon zu Lebzeiten des Malers über dessen Werke in venezianischen Sammlungen anfertigte, sind wir zumindest über die Bildthemen der damals als Werke Palmas bezeichneten Bilder informiert, darunter Darstellungen Christi mit der Ehebrecherin, einer Nymphe und eines Stammelternpaars im Besitz des Francesco Zio oder das Gemälde dreier Frauen bei Taddeo Contarini oder eines Lautenspielers bei Girolamo Marcello. Keines dieser Bilder ist mit einem erhaltenen Werk mit letzter Sicherheit zu identifizieren, doch belegen Michiels Aufzeichnungen, dass derartige Werke bereits zu Palmas Lebzeiten hohe Wertschätzung genossen haben.
