Das Geburtsjahr des Antoniazzo Romano ist unbekannt, ebenso das genaue Todesdatum. Spätestens im Jahre 1512 muss er gestorben sein, wird zu diesem Zeitpunkt doch sein Erbe geteilt; sein Testament datiert allerdings bereits vom 23. Februar 1508.
Antoniazzo wurde in eine stadtrömische Künstlerfamilie hineingeboren. Sowohl sein Vater und Bruder als auch sein Sohn, Marcantonio, waren Maler. In der väterlichen Werkstatt dürfte er ausgebildet worden sein, während sein Sohn ihn auch künstlerisch beerbte. Erstmals erwähnt wird Antoniazzo Romano im Jahre 1452 wegen einer Strafsache, seit 1464 ist er als „magistro" dokumentiert. Aus diesem Jahr stammt auch sein erstes durch die Bezeichnung gesichertes Gemälde, eine Madonna mit Kind im Museo Civico in Rieti. Signierte und datierte Werke Antoniazzos haben sich weiterhin aus den Jahren 1467, 1483, 1486, 1489, 1494 und 1500 erhalten.
Antoniazzos Kunst ist geprägt von der lokalen Tradition, die um die Mitte des 15. Jahrhunderts vor allem von Benozzo Gozzoli beeinflusst war. Sein ausgeprägt voluminös-plastischer Figurenstil zeigt jedoch bereits von Anfang an den zusätzlichen Einfluss des Piero della Francesca und des Melozzo da Forlì. Antoniazzo war der bedeutendste lokalrömische Künstler der zweiten Hälfte des 15. Jahrhunderts, der mit einer umfangreichen Werkstatt vor allem für die Kurie, aber auch für Auftraggeber in Latium und Kampanien die unterschiedlichsten Arbeiten lieferte. In den 1480er und 90er Jahren waren es vor allem ausländische Prälaten, die zu seinen Auftraggebern zählten, darunter zahlreiche Spanier, die ihn besonders geschätzt zu haben scheinen. In Zusammenarbeit mit auswärtigen Künstlern wie Melozzo (1480) und Perugino (1484/85) stellte Antoniazzo wohl jeweils seine eigene Werkstattkapazität vor Ort zur Verfügung. Diese Kontakte mit zumindest teilweise deutlich „moderneren" Malern beeinflussten in Maßen auch seine eigene weitere Entwicklung, ohne seine Kunst grundlegend zu verändern, die in besonderem Maße in feierlich gestalteten Einzelfiguren in statischer Isolierung zum Ausdruck kommt.
Der Künstler ist ferner im Jahre 1478 als Mitverfasser der Statuten der römischen Lukas-Bruderschaft, um 1491 als Sachverständiger bei der Schätzung der Fresken Filippino Lippis in der Carafa-Kapellc in S. Maria sopra Minerva, schließlich wiederholt als Mitglied und Sekretär diverser römischer Bruderschaften bezeugt. Für letztere wurde er auch als Maler tätig, wobei er nicht nur neue Gemälde schuf, sondern auch ältere Bildwerke kopierte. Dies blieb nicht ohne Auswirkungen auf Antoniazzos eigenen Stil bzw. auf die Gestaltung seiner Bildwerke, die vielfach älteren Archetypen folgten. Da er für deren Herstellung offenbar Kartons benutzte, waren deren Wiederverwendung in seiner Werkstatt keine Grenzen gesetzt, was die große Anzahl der ihm selbst bzw. seiner Werkstatt zugeschriebenen Werke erklärt. Neben seiner Tätigkeit als Tafelmaler war Antoniazzo auch als Freskant tätig, wobei bei diesen umfänglichen Aufträgen vor allem seine Werkstatt bzw. zeitweilig mitarbeitende auswärtige Künstler zum Einsatz kamen.
