Über Flötners künstlerische Ausbildung ist nichts bekannt. Zwischen 1515 und 1518 war er in Augsburg in der Werkstatt Hans Dauchers tätig, die zu diesem Zeitpunkt mit der Skulpturendekoration der Fuggerkapelle in der Annenkirche beschäftigt war. Nach einer vermuteten Italienreise ließ sich Flötner zunächst in Ansbach und 1522 schließlich in Nürnberg nieder, wo er 1523 das Bürgerrecht erwarb. In Nürnberg arbeitete er an der Dekoration repräsentativer Bauten wie dem Rathaus, dem Hirschvogelhaus und dem Tucherschlösschen (alle 1945 zerstört). Flötners Arbeiten sind geprägt von der italienischen Renaissance-Ornamentik, insbesondere der Groteske. Diese verbreitete er durch seine vielgefragten Ornamentstiche in Deutschland. Als Medailleur zählt er zu den frühen deutschen Meistern.