Als ältester Sohn des Giambattista Tiepolo erhielt Domenico seine Ausbildung ab etwa 1740 in der Werkstatt des Vaters. Er kopierte Zeichnungen des Vaters und machte Detailstudien nach dessen Gemälden. Im Alter von zwanzig Jahren führte er einen Gemäldezyklus der „Via Crucis“ für die Kirche San Polo in Venedig (1747) aus. Von 1750 bis 1770 arbeitete er als Assistent seines Vaters, fertigte daneben aber auch eigenständige Werke. Zusammen mit seinem Bruder Lorenzo (1737–1776) begleitete er den Vater nach Würzburg (1750–1753) und nach Madrid (1762–1770). Nach dessen Tod 1770 kehrte er nach Venedig zurück. In den folgenden Jahren entstanden seine bemerkenswertesten Werke, u. a. „Abraham und die drei Engel“ (1773–1774, Gallerie dell’Accademia, Venedig), „Der Bau des trojanischen Pferdes“ (1773–1774, Hartford, CT, Wadsworth Atheneum) sowie „Die Apotheose der Familie Giustiniani“ (1785, ehemals Sala del Maggior Consiglio, Dogenpalast, zerstört). Zu seinen letzten Arbeiten zählen die in den 1790er Jahren für die Villa Tiepolo in Zianigo bei Mestre ausgeführten Fresken (heute Ca’ Rezzonico, Venedig). Domenico ist vor allem für seine Graphik und Zeichnungsserien bekannt. Schon 1748–1749 entstand die Druckgraphikserie der „Via Crucis“ nach seinem Gemäldezyklus in San Polo. 1753 folgte das in Würzburg gefertigte und Karl Phillip von Greiffenklau gewidmete Album der Flucht nach Ägypten („Idee Pittoresche sopra la Fugga in Egitto di Giesù, Maria e Giuseppe“). Zwischen 1771 und 1774 führte er die Raccolta di Teste (eine Reihe von Köpfen) sowie mehrere Radierungen nach Gemälden des Vaters aus. Parallel dazu, vor allem in den letzten beiden Jahrzehnten, entstanden zahlreiche Zeichnungsserien, in denen Domenico biblische und allegorische Themen („Taufe Christi, Gottvater von Engeln getragen, der Hl. Antonius, Cupido mit Putten“) in etlichen Variationen darstellte. Er schuf auch eine Reihe von bildhaften Zeichnungen zu alltäglichen („Damen bei der Toilette“; „Picknick im Freien“) wie auch religiösen Themen („das Leben der Maria“). Als letztes entstand um 1797 die Serie „Divertimento per li regazzi“ (Unterhaltung für die Jugend), die das tägliche Leben anhand von Pulcinella-Figuren erzählt.
