Natoires künstlerisches Wirken ist in Paris wie in Rom gleichermaßen überliefert. Nachdem er bereits als Pensionär sechs Jahre in Italien verbracht hatte (1723 bis 1729), kehrte er 1751 als Nachfolger F. de Troys an die Académie de France zurück und leitete diese als Direktor bis 1774. Während jener Zeit schuf er mit dem Deckengemälde „Die Verherrlichung des Hl. Ludwig“ in der Kirche San Luigi dei Francesi eines seiner Hauptwerke.
Seine vorhergehende über zwanzigjährige Tätigkeit in Paris zwischen 1729 und 1751 ist durch zahlreiche Ausstattungen privater wie öffentlicher Gebäude dokumentiert. Trotz aller Anerkennung und Beliebtheit stand Natoire im Schatten seines Generationsgenossen F. Boucher, mit dem er gemeinsam die Lehrzeit bei F. Le Moyne verbracht hatte, bevor beide 1734 in die Akademie aufgenommen und 1737 zu Professoren ernannt wurden.
In seinen Gemäldezyklen (am bekanntesten die „Erzählung von Amor und Psyche“ im Hôtel Soubise 1739-42) sowie in den Entwürfen für die Gobelins gelang es ihm, die wichtigsten Themengattungen - Historie, Religion und Mythologie - gleichermaßen in die Dekorationsprogramme einzubeziehen.
Trotz seines Eingehens auf die Vorlieben und den Geschmack des Publikums war Natoires Malerei auch in der Pariser Zeit vorwiegend von einer klassisch anmutenden Kompositionsweise bestimmt und wirkte somit gegenüber den ganz die Sinnlichkeit betonenden Werken Bouchers zurückhaltender und weniger effektvoll.
Für die Zeichnungen bevorzugte Natoire blaugetöntes Papier sowie Kreide und Pinsel, wodurch er seinen Blättern einen primär malerischen Charakter verlieh.
