Mantegna erhielt seine Ausbildung bei dem Maler Francesco Squarcione in Padua, wo er durch Donatellos Werke beeinflusst wurde. Zu seinen frühesten gesicherten Werken zählen die 1449 begonnenen und 1457 fertiggestellten Fresken in der Ovetari-Kapelle in der Chiesa degli Eremitani in Padua. Der größte Teil der Fresken mit Szenen aus dem Leben der hl. Jakobus und Christophorus fiel 1944 einem Bombenangriff zum Opfer. Zeitgleich entstand auch die Altartafel für San Zeno in Verona (1456–1459). 1459 siedelte Mantegna nach Mantua über und wurde dort 1460 Hofmaler der Gonzaga. Unter seinen im Auftrage der Gonzaga ausgeführten Werken ragen die 1474 vollendeten Fresken in der Camera degli Sposi im Palazzo Ducale heraus. Für die Herzogsfamilie schuf er außerdem zahlreiche Gemälde, darunter die Folge von neun Leinwandgemälden mit dem „Triumph des Julius Caesar“ (heute Sammlung der englischen Königin).